pCoMole：具有帕累托约束的分子编辑与离散流

arXiv:2610.01663v1 公告类型：新 摘要：生物分子疗法通常以已知序列为起点，需要在满足严格生化约束和可制造性约束的同时，通过定向编辑改善多项性质。然而，现有生成方法无法在离散、可变长度的生物空间中，同时支持多目标优化、严格可行性和序列编辑。在本工作中，我们提出具有帕累托约束的分子编辑（pCoMole），这是一个基于离散流匹配的框架，通过引导预训练的 Edit Flow 朝向用户指定的偏好，同时确保终端可行性。pCoMole 使用增广切比雪夫效用定义一个受可行性门控的终端分布，并通过对底层编辑过程进行 Doob-h 变换，实现由此产生的偏好倾斜。为了使这一构造具有实用性，我们在候选编辑上进行短程 Monte Carlo rollout，以近似所需的调和函数，从而得到一种高效且具有可证明偏好一致性的引导式编辑器。我们通过以下任务验证了 pCoMole：在保留荧光相关性质的同时缩短 GFP；在保持 PAM 特异性的同时缩短多种 Cas9 同源蛋白；以及将肽结合剂压缩为短肽模拟物，在严格约束下优化七项药物相关性质。在湿实验测试中，两个由 pCoMole 设计的、含229个残基的 eGFP 变体在进行10次删除并分别包含1处或2处替换后，仍在 BL21 细胞中保持清晰的绿色荧光。总体而言，pCoMole 实现了在离散、可变长度空间中具有约束感知能力且与帕累托目标一致的生物分子序列编辑。