超越骨架划分：结构前沿评估揭示 ADMET 模型的隐性失效

arXiv:2607.10729v4 公告类型：替换 摘要：分子性质模型通常通过留出 Bemis-Murcko 骨架进行评估，但骨架标识符仅代表化学陌生性的一种定义。我们提出一种无需标签的结构前沿划分方法，将最稀疏且在物理化学性质上最偏远的骨架组留作评估集，并在六项公开的实验性或经整理的 ADMET 任务上进行评估。相较于采用相同无环分子分组方式、按 70/10/20 比例划分的骨架对照，结构前沿使等权重主要误差增大，各任务增幅的中位数为 87.0%，对偏斜敏感的均值为 130.3%（描述性任务/随机种子自助法区间为 52.1–246.0%）。去除 BBB 后，平均增幅降至 75.9%；该终点正是在结构前沿上得分排名发生反转的终点。消息传递图网络对照仍显示出较大差距（四项任务的平均增幅为 82.8%），且未发生排名反转，因此低容量预测头无法解释这一效应。我们还测试了 Multi-View Frontier Risk Extrapolation（MV-FREX），这是一种基于四种分子视图、经计数调整的尾部风险惩罚方法，并将其视为可证伪的探测手段。相较于经验风险最小化，该方法仅使感知机预测头的归一化结构前沿误差变化了 0.16%（区间为 -0.43–0.84%），使图网络的误差变化了 -1.9%；另外三种固定的稳健惩罚对照同样未得出明确结论。与已发表的 Lo-Hi 和 DataSAIL 划分器相比，结构前沿平均而言导致更大的误差增幅，但没有哪种划分在所有情况下都最难。对 31,561 种海洋天然产物的审查进一步表明，分布外（OOD）状态及其与既有 ADMET 预测的一致性取决于分子视图、终点和教师模型的覆盖范围。划分构建方式和标签来源本身就是重要的评估约束，而所测试的训练惩罚项并未解决我们观察到的结构前沿失效问题。