静态恢复不等于动态稳定性：感知动力学的蛋白质基序支架构建基准评测

arXiv:2611.07723v1 公告类型：新投稿 摘要：蛋白质基序支架构建基准用于评估生成模型能否围绕具有重要功能的残基构建支架。其结论取决于测试了哪些基序，以及采用哪些标准来定义成功。现有基准通常使用人工精选的小规模基序集和静态重折叠标准，但蛋白质功能往往依赖于构象系综及其转变。在此，我们同时针对基准覆盖范围和成功标准展开研究。我们提出 BILBY-PRO，这是一个从与 PROSITE 关联的实验结构中系统提取结构保守的功能基序而构建的基准，包含来自 174 个 PROSITE 基序模式条目的 220 个案例。对六种近期支架生成模型的评估揭示了它们在目标覆盖率和独特解产出量方面的不同表现：RFDiffusion 和 Proteina 能够解决更多目标，而 ESM3 在其能够解决的目标上生成了更多独特的成功支架。我们进一步提出 BILBY-MD，这是一个基于参考的全原子分子动力学评估框架。该框架应用于原始 MotifBench 基准中静态评估成功的设计，将基序漂移、支架漂移、基序接触保持情况以及基序二面角自由能景观与参考模拟进行比较。在 55 个静态评估成功的模型–问题对中，31 个满足我们提出的 MD 支持标准，而仅有 8 个通过全部检查。紧凑且自成一体的基序通常能获得 MD 支持，而界面型或依赖上下文的基序则更常失败。因此，静态重折叠成功为局部基序恢复提供了有用证据，但不能确立整个支架的动力学保真度。BILBY 强调了基序支架构建评估的三个互补维度：目标覆盖率、独特解产出量，以及获得 MD 支持的动力学保真度。