蛋白质语言模型中的线性适应度子空间实现样本高效的定向进化

arXiv:2610.07607v1 公告类型：交叉收录 摘要：模型引导的定向进化旨在有限的预言机查询预算下识别高适应度蛋白质变体。蛋白质语言模型（PLMs）为这一任务提供了丰富的表征，但与任务无关的零样本评分可能与目标测定不一致，而在高维嵌入空间中进行监督搜索，可能导致代理建模和不确定性估计的样本效率低下。我们提出线性适应度子空间（LFS）假说：在突变引起的残基级表征变化中，一组紧凑且针对特定测定的方向，使得仅凭少量已标注变体即可通过线性方式捕捉适应度变化。这是一项局部的、可通过监督学习恢复的论断，而非声称蛋白质适应度景观或全局 PLM 几何结构普遍具有线性性质。基于这一观察，我们提出 Subspace-Guided Evolutionary Search（SGES），利用少量初始样本估计 LFS，并在学得的子空间中进行代理建模、不确定性估计和采集决策。在 10 项核心 ProteinGym 测定、87 项扩展静态验证测定以及涵盖 18 项测定的预算约束搜索评估中，与零样本 PLMs 和近期机器学习引导的蛋白质优化基线相比，SGES 提高了适应度预测性能和搜索效率。与 PCA、随机投影、标签打乱的 PLS、经典突变特征的受控比较，以及采集策略消融实验，进一步分离并验证了与适应度对齐的位点差分坐标所带来的收益。