从序列预测任意折叠阶段的蛋白质结构

蛋白质结构预测器能够可靠地识别天然构象，但无法描述从未折叠系综到折叠态之间的连续变化过程。在此，我们提出 FoldScape，这是一种序列条件深度学习框架，可在指定折叠分数 $Q$ 下生成 C$α$ 构象系综。FoldScape 通过对一维链间距离进行分层滑动窗口回归，随后利用整链组装和整流流解码器进行采样，从而重建三维链结构。该模型基于多尺度粗粒化折叠轨迹和全原子机械展开轨迹进行训练。在 20 种人类蛋白质（36–857 个残基）上，在样本数量匹配的条件下，与改变随机种子得到的 AlphaFold 3 系综相比，FoldScape 覆盖的折叠坐标范围约多一个数量级，并且在不同蛋白质、序参量和分箱选择下均表现稳健。AlphaFold 3 在天然构象邻近区域的定位能力更强，而 FoldScape 无法到达该区域，因此两种方法具有互补性。FoldScape 的重建精度沿 $Q$ 基本保持恒定，从塌缩线团到接近天然态的球状体均如此，而不是偏离天然态后逐渐降低。步长为 1 的裁剪与叠加方案将推理范围扩展到长度为单次整链前向传播数倍的链。我们还表明，训练轨迹能够在残基分辨率下解析机械展开过程；受延伸条件控制的系综在不同拉伸速度下呈现可重复的连续可观测量；部分展开的链则形成几何上连贯的片段。因此，FoldScape 无需针对单个蛋白质进行模拟，即可将对广泛折叠阶段的覆盖与稳定的重建精度结合起来。