通过强化稀疏自编码器特征对内在无序蛋白质区域进行生成建模

arXiv:2610.02189v1 发布类型：new 摘要：内在无序蛋白质区域（IDRs）在转录调控、信号转导和亚细胞定位等细胞过程中发挥着核心作用，但其功能设计仍面临挑战。基于结构的设计方法并不易于应用于IDRs，而现有的蛋白质语言模型通常在全长蛋白质序列上进行训练，因此学习到的先验偏向于折叠结构域。在此，我们提出IDiom，这是一种在IDiom-DB上训练的自回归蛋白质语言模型；IDiom-DB是从AlphaFold Database中整理出的、包含5400万个预测IDRs的数据集。IDiom能够生成多样化的序列，这些序列再现了天然IDRs的组成、模式、基序和预测无序性。为控制与功能相关的序列模式，我们还引入了基于稀疏自编码器特征的强化学习（RL-SAE），这是一种训练后方法，通过奖励生成能够激活指定特征集的序列来实现控制。在八项IDR设计任务中，RL-SAE生成的序列平均能够激活30个目标特征中的90%，而激活引导的比例为24%。与引导和监督微调相比，我们证明RL-SAE能够提高所生成IDRs的预测亚细胞定位和转录活性，并使与不同生物学功能相关的特征得以组合在单个序列中。因此，IDiom和RL-SAE通过对与功能相关的序列特征进行显式控制，实现了可解释且可组合的IDR设计。更广泛地说，在可解释特征能够提供有用设计目标的其他蛋白质设计场景中，RL-SAE也具有拓展潜力。代码可在https://github.com/rotskoff-group/idiom获取。