面向物理有效生物分子扩散模型的推理时投影

arXiv:2610.07037v1 公告类型：cross 摘要：AlphaFold 3 风格的协同折叠模型能够以很高的结构精度预测生物分子复合物，但其输出中有很大一部分在物理上并不有效：链在界面处相互重叠，配体键长和键角发生扭曲，环结构不具平面性，且立体中心发生反转。现有方法要么使用物理信息势引导采样，这会成倍增加采样成本和内存开销，使大规模复合物的推理无法实现；要么对模型进行微调，不仅耗时，而且使修复方案绑定于某一种架构。我们观察到，与结构精度不同，物理有效性可以在推理时完全依据采样器已经持有的量进行验证。因此，我们将物理有效性视为一个受约束的推理问题，并针对扩散模型去噪后的干净坐标估计值 $\hat{x}_0$ 引入两个闭式投影算子：一种是链间范德华投影，用于推开碰撞最严重的原子对；另一种是配体距离几何投影，用于恢复键长、键角、内部接触、平面性和手性。两个算子都具有局部、稀疏且位移受限的特点，不需要网络评估、梯度或重要性采样，并且不会改动去噪器及其权重，因此无需重新训练即可插入任何 AF3 风格的采样器中。我们将该方法应用于两个独立开发的模型 Boltz-2 和 OpenFold-3，并在五个基准测试（CASP15、CASP16、PoseBusters 单体集和复合集，以及 Boltz 物理有效性测试集）上进行评估。结果表明，该方法在保持结构精度和配体定位指标的同时，实现了完美的物理有效性。这些提升仅带来可忽略的运行时间和内存开销，为实现物理有效的全原子结构预测提供了一条实用且与模型无关的路径。