PerturbCellRL：通过后训练扰动生成器对齐分布并夯实生物学基础

arXiv:2606.27752v2 公告类型：替换 摘要：单细胞扰动模型能够通过预测细胞对干预在转录层面的响应，减少昂贵的湿实验筛选。流匹配领域的最新进展已支持细胞响应的群体层面预测。然而，即使在模型族内部，流匹配训练也可能无法恢复某些目标分布，从而限制其捕捉细胞异质性的能力。我们首先证明，后训练能够恢复这些分布；随后提出 PerturbCellRL，这是一种使用逐细胞奖励对单细胞扰动生成器进行后训练的强化学习框架。其核心组件是一种基因表达能量见证器，可将群体层面的差异转化为逐细胞反馈。我们进一步证明，该奖励的策略梯度指向更好的分布对齐方向。两个经过真实细胞校准的互补奖励分别惩罚非典型的表达谱，以及对扰动响应不足的通路层面反应。在遗传和化学扰动基准测试中，PerturbCellRL 显著改善了分布对齐效果，并更忠实地恢复了通路富集模式。这些结果表明，奖励引导的后训练是同时提升扰动预测分布准确性和生物学保真度的有效策略。