D2ML：用于直接生物测定小分子筛选的模型

arXiv:2610.41070v1 公告类型：交叉发布 摘要：直接生物测定（D2B）筛选无需纯化即可快速测试新合成的分子。然而，粗混合物中浓度的不确定性以及有限的纯化化合物测量数据，使这些数据难以用于机器学习。本文表明，针对 D2B 数据结构定制的模型可以改进预测，并指导发现效力更强、选择性更高的化合物。我们的测定感知模型根据单点筛选预测活性，根据粗产物剂量–反应测定预测跨靶点的相对效力，并根据纯化化合物测量结果预测绝对效力。对于粗产物测定，使用同一孔内样品测试不同靶点所得的效力比，即使在浓度不确定的情况下，也能保留选择性信息。与独立神经网络相比，一个跨阶段共享信息并平衡各阶段对训练贡献的联合模型改善了预测表现。提升最大的是粗产物剂量–反应选择性预测，其秩相关系数从 0.27 提高至 0.40。在另一项实验中，独立训练的模型指导筛选出 84 种新化合物，以提高对 ROS1 的效力，同时限制对非期望靶点 TRKB 的活性。通过合成与测试，研究发现了能够拓展实测帕累托前沿的化合物，其效力与选择性的组合优于训练数据中的化合物。选择性最高的新化合物对 ROS1 的 IC50 为 14.7 nM，相对于 TRKB 的选择性达到 233 倍。相比之下，训练集中选择性最高的化合物对 ROS1 的 IC50 为 20.3 nM，选择性为 79 倍。ATLAS 为该方法提供了实验环境，支持以两至三周为一个周期，合成并筛选 1,000–10,000 种由模型选出的化合物。总体而言，这些结果展示了测定感知学习如何利用完整的 D2B 测定流程来指导多目标分子优化。