借助 ARGUS 解锁调控基因组：用于解释单核苷酸变异的证据约束智能体框架

arXiv:2610.12281v1 公告类型：交叉收录 摘要：全基因组关联研究发现的疾病相关变异中，超过 90% 位于非编码调控区域，但对其功能的解释仍是基因组医学中一个尚未解决的核心问题。在被提示解释此类变异时，大语言模型经常臆造转录因子（TF）结合变化、捏造实验支持，并赋予统计上可忽略的信号以生物学意义。我们提出 ARGUS（Agentic Regulatory Genomics for an Uncertainty-aware Scientist），将确定性的生物学计算与由 LLM 介导的推理严格分离。ARGUS 将 458 个基于 DNABERT 的 TF 结合模型封装在一个由假设引导的探究循环中：规划器根据当前的不确定性选择证据来源，验证器以确定性方式解释每项观测，中间结果则会改变探究路径。针对位于 8q24 癌症风险位点的变异 rs6983267，同一个规划器为四种 TF 生成了四条不同的探究轨迹。当真实的 ADASTRA 等位基因特异性结合数据（15 项实验，FDR = 0.030）揭示出一个被饱和效应掩盖的模型假阴性时，FOXA1 的判断在 3 步内得到纠正。KLF6 经历了涵盖 ADASTRA、JASPAR 基序分析和 ENCODE cCRE 调控注释的 8 个步骤，最终因间接证据相互矛盾而放弃判断。ADASTRA 返回了满足覆盖度要求但不显著的等位基因检验结果（5 项实验，FDR = 0.65）后，RAD21 在 8 步内放弃判断；SP1 与 FOXA1 一样，具有受饱和效应影响的结合保留预测，但由于该位点不存在直接实验证据，也放弃判断。所有观测均来自真实的 ADASTRA、JASPAR 和 ENCODE cCRE 查询，没有任何模拟数据。对固定优先级规划与 LLM 介导规划的比较表明，LLM 规划器通过舍弃无法判定待检验论断的证据，以更少的工具调用得出了相同的结论。