ReMedI：推理时优化与自蒸馏，实现可控的分子优化

arXiv:2610.32103v1 公告类型：新 摘要：在药物开发中，先导化合物优化必须改善相互竞争的性质，例如提高渗透性并降低毒性，同时限制可能损害先导化合物效力的骨架变化。基于强化学习的后训练方法（如 C-MORAL）通过微调分子语言模型，使其直接针对感兴趣的目标优化分子先导化合物，从而应对这一问题；但这类方法依赖昂贵的特定任务数据集，并且在实现多目标优化（MOO）方面面临挑战。我们认为，预训练模型可能已经包含有用的分子编辑操作，而零样本生成无法高效地触及这些操作。受零样本生成搜索能力有限的启发，我们开发了一种高效的 Metropolis-Hastings 搜索策略，以更充分地探索提议分布。我们提出 ReMedI，将分子语言模型作为推理时对齐的基础提议器。给定一个先导化合物和一组多目标任务，模型根据当前分子提出编辑方案，而 Metropolis--Hastings 优化则在属性改进、属性保持和先导化合物相似性目标的约束下，引导连续的编辑过程。在 C-MuMOInstruct 和 SMDD 基准测试中，优化过程在三个骨干模型上均提升了冻结基础模型的性能，相较基线方法取得了显著更高的多目标优化成功率。随后，这些搜索轨迹可以被蒸馏到基础模型中，从而改善零样本生成和后续搜索，并且所需的训练分子先导化合物数量约为 C-MORAL 的 1/7.8。ReMedI 达到了强化学习基线 C-MORAL 约 2.8 倍的严格成功覆盖率，在分布外任务上同样如此，同时保持了匹配的相对于先导化合物的相似性。