面向稳健调控 DNA 序列设计的局部性控制分布外引导
Locality-Controlled Out-of-Distribution Guidance for Robust Regulatory DNA Sequence Design
精选理由
通过区分关键基序与背景区域引导生成，兼顾调控活性、新颖性与序列可信度，为设计更稳健的调控 DNA 提供新方法。
AI 摘要
arXiv:2610.41736v1 公告类型：新提交 摘要：设计用于靶向基因表达控制的调控 DNA 序列是一项重要挑战。近期方法将该任务建模为以属性为条件的生成任务，通过基于奖励的微调或采样时引导，使在天然序列上训练的扩散模型生成具有较高预测活性的序列。我们表明，单一奖励评估可能掩盖奖励投机行为。通过将评估分解为属性、新颖性和合理性三个维度，我们发现了评估空间中一个实证探索不足的区域：在该区域中，三个目标均得到满足，但现有基线方法均未能达到。我们推测，这一差距源于以往方法主要将引导视为强度问题。然而，在调控 DNA 中，序列语法在空间上并不均匀：基序位置对扰动敏感，而背景区域则允许更多探索。因此，我们将引导重新表述为局部性问题，并提出 LOCOGEN。LOCOGEN 通过序列级不变性学习来学习不变基序掩码，以保护基序位置，同时仅对背景位置施加分布外（OOD）阻尼。该方法在采样时作用于冻结的扩散骨干模型，无需重新训练骨干模型。在 HepG2、K562 和 SK-N-SH 上，LOCOGEN 均达到了属性—新颖性—合理性空间中这一此前探索不足的区域。代码可在 https://github.com/Lotfollahi-lab/LocoGen 获取。