利用跨病毒家族无标记人B细胞库进行广谱中和抗体发现的多模态推理

从人类天然免疫库中发现广谱中和抗体（bnAb）仍是免疫学领域的一项根本性挑战，主要受以下因素制约：bnAb极其稀少；对其在不同病原体中的细胞来源缺乏完整认识；现有计算工具无法推广至新出现的病毒威胁。为克服这些障碍，我们提出了ImmuneAgent，这是一种将多模态推理、持续元学习与湿实验反馈相结合的闭环AI系统。该系统用于筛选来自接种疫苗或感染人群队列的天然BCR库，在110个克隆候选抗体中发现了60个中和抗体，实现约55%的中和抗体发现率；其中12个为bnAb，产率约为11%。在相同克隆数量预算下，该结果显著优于当前最先进的基于序列的中和预测器或协同折叠模型。ImmuneAgent发现的5种抗体在体内对致死性流感攻击实现了100%的保护效果，其表现可与临床阶段治疗性抗体MEDI8852相媲美。该系统揭示了bnAb活性的细胞和结构决定因素，并确定FCRL5+CD27+非典型记忆B细胞是一个保守的bnAb储库，同时发现疏水界面富集是跨病毒的结构特征。该特征可泛化至未见过的抗原，在无需抗原特异性分选的情况下，发现了能够交叉中和人偏肺病毒（hMPV）的抗体以及能够中和人乳头瘤病毒（HPV）的抗体。这些结果验证了ImmuneAgent作为一种可泛化框架，能够快速发现针对新出现病毒威胁的治疗性抗体。